[轉載] 【經驗談】大腦無法控制之「癮」－從藥物如何進入腦內及如何引起神經傳導的變化談起

https://goo.gl/t88Jt4 大腦無法控制之「癮」－從藥物如何進入腦內及如何引起神經傳導的變化談起

陳景宗(長庚大學生理暨藥理學科副教授兼主任) 　 炫耀閃爍的燈光、重金屬的音樂、亢奮的情緒夾雜著陣陣酒精揮發的氣味，這就是讓眾多青少年迷戀忘返的Pub，也是台灣流行的濫用藥物交換場所。為什麼成癮藥物可以使人著魔？可以使人上癮而無法自拔？ 推就原因，都是腦神經的一連串作用，加上神經系統所調控的週邊血管與呼吸等系統，所呈現的種種服藥後生理症狀的反應。所以要知道成癮藥物如何對腦神經和行為的影響，首先讓我們來談談藥物是如何進入腦內的，以及如何引起神經傳導的變化。 腦是身體各部位的總協調，成癮藥物能夠順利通過血腦屏障，而在腦內產生一系列劇烈的化學作用 我們的人腦如同身體的各部位，都需要靠著血液來供輸氧氣與營養物質，並將細胞所產生的各種代謝物質快速帶離腦部，如此才能夠維持各腦區的正常運作 只是腦是極為細緻與重要的器官，它負責身體各部位的總協調，所以演化上也發展出有異於其他組織的特殊結構，那就是包圍者腦組織周圍的一層「血腦屏障」(圖一:略)，這層緻密的血管與神經膠細胞結構，可以阻擋不應該長驅直入腦部的物質，例如病毒、細菌和大分子化合物。 但是當腦部一旦發生病變，需要醫治時，那麼藥物也需要突破這一層血腦屏障的隔閡，才能夠達到要治療的目標區； 現今所有治療腦神經疾病的藥物均需符合這一通則，所以藥廠在研發中樞神經藥物時，最終總要想辦法讓藥物的理化性質，可以順利的通過血腦屏障。 舉一個例子，造成中樞神經退化的一種病變──帕金森氏症(圖二:略)，是因為位於前腦區「紋狀體(striatum)」內一種叫多巴胺（dopamine）的神經細胞過度死亡，造成多巴胺釋放量的不足，而使患者運動功能受阻 若以常理推論，應當直接以多巴胺做製劑，來填補紋狀體功能的不足，可是多巴胺無法通過血腦屏障（尤有甚者，會積聚在體內產生血壓上升的副作用），所以臨床上的主要用藥是左多巴（l-dopa），這是一種多巴胺的前軀藥物，可以通過血腦屏障，進入腦內，被多巴胺神經末稍攜入後會轉換為多巴胺，達到補強紋狀體生理功能的目的。 了解中樞神經藥物是這樣子作用的，那麼我們當可以推論到，成癮藥物必然能夠順利通過血腦屏障，而在腦內產生一系列的化學作用─劇烈的化學作用。 何謂藥物成癮？再來，我們定義什麼是「藥物成癮」？ 藥物成癮是指服用者對藥物產生依賴性，也就是患者會周期性或連續性地反復用藥，因而引發個體對藥物在心理上或生理上的一種依賴狀態；尤其在脫離藥物時，成癮者的身心往往會產生難受的戒斷症狀，許多的嗑藥族，就是因為無法抵擋這身心的煎熬，而作奸犯科以獲取藥物，製造出種種的社會問題。 一般而言，成癮藥物會使人產生欣快感，嗑藥族就是為了獲取這快感才陷入泥沼，所以我們定義狹義的藥物成癮，是指個人為了這非醫療的目的而長期使用；同時因為成癮藥物極容易產生耐藥性（同樣劑量的藥物用久後，效果會減弱的現象），當耐藥性出現後，成癮者往往需要增加藥物使用的劑量與次數，才能得到欣快感，因此這種藥理現象，加上前述脫癮後產生的戒斷症狀，迫使患者無法自拔而終被藥物所控制。 下面我們就來介紹各種不同的成癮藥物，以及產生藥癮行為的神經化學變化。 成癮藥物及藥癮行為的神經化學變化成癮藥物學家依藥物的特性與個體對藥物的生理反應，將濫用藥物區分為數個種類： 一、興奮性藥物：例如長期危害社會的安非他命、甲基安非他命、搖頭丸和古柯鹼（或許也應該包含檳榔），以及提神飲料中常含有的咖啡因和茶鹼。 二、中樞神經的抑制劑：例如酒精和鎮靜安眠藥（包括國人熟知的約會強暴藥FM2）。 三、鴉片類物質：醫療上屬於強效性的止痛藥或止咳劑，包括嗎啡、可代因、速賜康，以及無醫療用途的海若因等。 四、屬於迷幻藥：例如一粒沙LSD、日本磨菇psilocybin或是野生菌類所產生的迷幻物質。 五、吸入性的化學物質：大麻（和印度大麻）、香菸與煙草等。 六、麻醉藥品：有目前盛行的K他命（ketamine）和天使塵phencyclidine。 七、任何人日常都無法避免的吸入性有機物質：種類極多，包括各類的有機溶劑、汽油、揮發性氣體和強力膠。 看到這些化學性質各異的藥品，居然都可以一致的造成成癮行為，顯然的，我們的腦部應該有某一條共通的神經迴路，這通路可匯集各種不同的成癮藥物，在其上展現成癮的特性；不錯，這一條神經迴路就是起源於中腦的「成癮路徑」，也叫做「快樂中樞」。 由多巴胺神經傳導物質所建構的「成癮路徑」還記得前文所提到的多巴胺與帕金森氏症嗎？ 現在我所要介紹的成癮路徑，也是由多巴胺這神經傳導物質所建構的。 科學家研究得知，位於中腦腹側蓋區（ventral tegmental area）有一群多巴胺神經細胞，它們的神經纖維可以投射到前腦一個叫依核（nucleus accumbens）的神經區，這一條稱作中腦邊緣多巴胺（mesolimbic dopamine）的神經當它活性增強的時候，個體就會感受到愉悅；而各式各樣的成癮性藥物，就是以直接或間接的方式，來活化這多巴胺神經，使它神經末稍的多巴胺釋放量增加(圖三)。 例如我們熟知的甲基安非他命，它們的作用是直接的，這種興奮性藥物可以被位於多巴胺神經末稍，一個叫傳遞子（transporter）的蛋白質攜入細胞，而在多巴胺神經內不斷地將細胞中的多巴胺釋放到突觸（synapse）間，使得多巴胺濃度上升；反之，嗎啡對多巴胺的調控是間接的，它是透過抑制腹側蓋區一種抑制性氨基酸GABA的作用，而達到活化多巴胺神經的目的。 其他如酒精、尼古丁或是迷幻藥等都是經由類似的作用，並透過不同的受器而達成。 為什麼這一條中腦邊緣多巴胺系統的活性和成癮性有密切的關連？因為這路徑代表著我們腦內的「報償系統」（rewarding system），報償系統的活化讓我們感受到愉悅(圖四)，這本是為個體生存而設計，例如飲食或是為繁衍後代而產生的性行為（都會使依核區內的多巴胺釋放量增加）；如果這個刺激源自於藥物，則我們的腦會將這刺激與愉悅感產生關連（制約行為的啟動），驅使我們不斷地服食藥物，以獲得滿足；若是以動物從事成癮藥物實驗的話，老鼠也會輕易的學習到以觸動槓桿的方式，源源不斷地獲得藥物，達到成癮的滿足感，這種自我取食（self-administration）的設計是評估濫用藥物的最佳方式，同時它也可以測試何種藥物可以抑制藥癮。 為何藥物成癮以後就難以自拔而陷入藥物的煉獄中？ 接下來，或許有人不明瞭為何一個人對藥物成癮以後就難以自拔，而陷入藥物的煉獄中？甚至飢不擇食，任何藥物都照單全收，而變成一位多重藥物濫用者？實驗證明吸毒者難以戒掉毒癮，可能並非因為他們意志力薄弱，而是長期的毒品浸潤，已經徹底的改變了他們大腦機能（專業的講法是他們的「神經可塑性（neuroplasticity）」：一種神經突觸增長排列的方式，已經改變），甚至影響了大腦的基因表現。  這些生化或型態上的變化，就是造成成癮行為的內在基礎，而且因為神經已經適應了毒品的作用，所以一旦停藥，很容易引起一系列的戒斷症狀，例如嗎啡成癮者在戒斷期所歷經的精神萎靡、腹部絞痛、焦躁失眠、雞皮疙瘩、盜汗甚至全身虛脫的感覺，因而會感到極度的痛苦。 這些是屬於生理上的反應，我們稱之為藥物的生理依賴性，一般來說是比較容易熬過的；但是在大多數的藥物成癮者中，會對藥物產生心理依賴性，因為藥物可以使他逃避現實的焦慮及挫折感，讓他感覺有了藥物在手，一切事物都很美好的假象，這種心理依賴是極度難破解的，安非他命的成癮者可以在歷經多年的戒斷，一旦重現當年的情境，心頭會再次蠢蠢欲動，產生無法克制的藥物復犯（relapse）行為。 因此，一個成癮者若已成功的戒除藥物的生理依賴，但是若心理依賴未除，極可能再度嚐試藥物而成癮，這也是藥物成癮者經勒戒或治療後，仍存在有復犯機率的原因所在。 我們認識了成癮藥物的作用，與成癮行為為何會產生後，理當體會到靠藥物所催化的快感是虛幻的，人不可能一輩子浸淫在虛擬實境中，而且長期服食毒品還可能造成腦神經退化，導致終身遺憾。所以，請保護我們的大腦，讓它遠離毒品。 ---------------------------------------------------------- 學 歷：美國伊利諾州立大學香檳分校生理暨生物物理學系博士美國伊利諾州立大學心理及人類學系碩士國立台灣大學 動物學系學士 經 歷： QCB, Incorporation R & D department Senior Biochemist Univ. Massachusetts Med. Sch. Pharmacology Instructor Boston Univ. Sch. Medicine Pharmacology Post-Dr. 回饋會訊第 76 會訊 / 特別專欄